[ Pobierz całość w formacie PDF ]
//-->Review PAPeRSPRACE PoglądowENon-celiac gluten sensitivityNadwrażliwość na gluten niezwiązana z celiakiąKatarzyna Górowska-Kowolik, Jarosław KwiecieńKeywords:gluten sensitivity, non-celiac gluten sensitivity,gluten free dietAbstract:Celiac disease is a well known condition, connected with genetically mediated inflam-matory reaction of small intestine to gluten containing diet. However, some individuals with nega-tive serological and histological markers of celiac disease may feel the improvement after exclusiongluten from daily diet. The aim of the article is to present the subject of non-celiac gluten sensitivityas an individual problem as well as the component of other illness. Cases with possible involvementof gluten sensitivity, in which gluten restriction should be considered, have been described. Not onlybenefits but also possible negative consequences of introducing gluten free diet have been presented.nadwrażliwość na gluten,nadwrażliwość na glutenniezwiązana z celiakią,dieta bezglutenowaSłowa kluczowe:Streszczenie:Nadwrażliwość na gluten związana z celiakią (celiacdisease– CD) jest powszech-nie znanym problemem, związanym z genetycznie uwarunkowaną reakcją zapalną jelita cienkiego naten składnik pokarmowy. Istnieje jednak grupa pacjentów odczuwających poprawę po wprowadzeniudiety bezglutenowej, którzy nie spełniają kryteriów diagnostycznych dla rozpoznania choroby trzewnej.Celem pracy jest przybliżenie problemu nadwrażliwości na gluten niezwiązanej z celiakią (non-celiacgluten sensitivity– NCGS) jako izolowanej jednostki chorobowej z grupy zaburzeń tolerancji glutenu,a także jej możliwego współwystępowania z innymi schorzeniami. Zwrócono uwagę zarówno na korzy-ści wynikające z zastosowania diety bezglutenowej w wybranych sytuacjach klinicznych, jak i poten-cjalne, negatywne konsekwencje jej bezpodstawnego stosowania.(Probl Med Rodz 2014;1-2(45-46):71–76)Department of PediatricsMedical University ofSilesia, ZabrzeKatarzyna Górowska-Kowolik, MD(in Residency Program)Jarosław Kwiecień, MD, PhDAssistant ProfessorWstępPieczywo oraz inne produkty mączne stano-wią jeden z podstawowych składników naszejcodziennej diety i zarazem główne źródło glutenu.Szacowane spożycie pieczywa w Polsce to ok. 70kg/osobę/rok, a produktów zbożowych ponad 156kg/osobę/rok, co plasuje nas w czołówce krajóweuropejskich1. Jednocześnie, w czasach pogoniza idealnym ciałem, młodym wyglądem i szczu-płą sylwetką, w mediach pojawiają się doniesieniao kolejnych „cudownych” dietach, często polegają-cych na eliminacji z jadłospisu określonego skład-nika pokarmowego. Wśród nich dużą popularno-ścią w ostatnim czasie cieszy się dieta bezglute-nowa (glutenfree diet– GFD), do której stosowaniaprzyznaje się wiele gwiazd popkultury (Madonna,Anne Hathaway, Gwyneth Paltrow, Kayah, MileyCyrus, Patrycja Kazadi) oraz sportu (Novak Djo-ković). Z medycznego punktu widzenia najczęst-szą przyczyną eliminacji glutenu pozostają celiakiai alergia pokarmowa na zboża. Rośnie jednak grupaCORRESPONDENCE ADDRESS:Lek. Katarzyna Górowska-KowolikKlinika Pediatrii ŚUMul. 3 Maja 13-1541-800 Zabrzek.gkowolik@gmail.comosób, u których przestrzeganie zasad takiej dietywiąże się z szybką i znaczącą poprawą w zakresiewielu dolegliwości, zarówno gastrycznych (m.in.bóle brzucha, biegunka, wymioty), jak i ogólno-ustrojowych (przewlekłe zmęczenie, bóle głowy,depresja), a u których ujemne pozostają specyficznedla choroby trzewnej markery serologiczne, brakjest zmian histopatologicznych jelita cienkiego (lubsą one niewielkie), a także swoistych przeciwciałprzeciw antygenom zbóż2. Powstaje więc pytanie,czy taka sytuacja wiąże się z występowaniem u tychosób pewnego rodzaju nadwrażliwości na gluten,czy pozostaje jedynie efektem placebo.DefinicjaWedług klasyfikacji, opartej na patogeneziezaburzeń związanych ze spożywaniem glutenu,zostały one podzielone na trzy główne grupy:1) autoimmunologiczne – celiakia, ataksja zwią-zana z glutenem, opryszczkowate zapalenie skóry,71RECEIVED:24.03.2014ACCEPTED:07.04.2014PROBLeMY MeDYCYNY RODZiNNeJ,OctOber 2014, VOL. XVI, NO. 1-2review PAPerSPRACE PoglądowE2) alergiczne – alergia na zboża,3) nadwrażliwość na gluten niezwiązana z celiakią (NCGS)– o nieustalonej jednoznacznie przyczynie, prawdopodobniez udziałem mechanizmów nieswoistej odpowiedzi immuno-logicznej3.Podczas gdy większość tych schorzeń jest powszech-nie znana, NCGS pozostaje jednostką niejasną i budzącąwątpliwości nie tylko natury diagnostycznej, ale i co do faktuswojego istnienia. NCGS jest określana jako stan związanyz odczuwaniem objawów w odpowiedzi na spożywaniepokarmów zawierających pszenicę, żyto lub jęczmień i ichustąpienie po wyeliminowaniu tych produktów z diety,u osób, u których wykluczono CD oraz alergię pokar-mową na zboża3,4. Częstość występowania schorzenia niejest dokładnie określona i waha się w granicach ok. 3–6%populacji ogólnej5.EtiologiaPomimo naturalnie narzucającego się podobieństwamiędzy NCGS a CD, patogeneza obu schorzeń wydaje sięróżna. Porównując, przy użyciu testu z laktulozą i manni-tolem, przepuszczalność ściany jelit u osób z NCGS, dowie-dziono, iż w schorzeniu tym nie ulega ona zwiększeniu,co jest charakterystyczne dla celiakii, a nawet jest ona zna-cząco mniejsza w porównaniu z grupą kontrolną. Pośred-nio taki stan rzeczy potwierdza także zwiększona, u osóbz NCGS, ekspresja klaudyny 4, odpowiedzialnej za szczel-ność połączeń międzykomórkowych w błonach komórko-wych7. Odmienności dotyczą także mechanizmów wywo-łujących reakcje immunologiczne. W przypadku NCGSzaobserwowano zwiększoną ekspresję Toll-like receptor 2(TLR2), co przemawia za przewagą udziału wrodzonychmechanizmów odpornościowych w patogenezie tego scho-rzenia, przy zmniejszonej ekspresji interleukin 6 i 21 orazinterferonu gamma, związanych z adaptacyjnymi reakcjamiimmunologicznymi. Odwrócone zależności obserwowanou chorych z CD, u których przeważa swoista odpowiedź nagluten7. Argumentem przemawiającym za uznaniem NCGSza proces zapalny, w którym dominującą rolę pełnią mecha-nizmy nieswoistej odpowiedzi immunologicznej, pozostajerównież fakt ujemnych wyników dla przeciwciał IgG prze-ciw deaminowanym peptydom gliadynowym (DGP-AGA),których synteza jest wynikiem swoistej odpowiedzi na pro-dukty degradacji gliadyny. Kolejną przesłanką jest niska,u tych chorych, aktywność przeciwciał IgA przeciw trans-glutaminazie tkankowej (IgA tTG)2.Pojawiają się jednak wątpliwości, czy opisywane u cho-rych z NCGS reakcje są efektem ekspozycji na gluten, czy ichObraz klinicznyNa obraz kliniczny NCGS składają się dwie kategorieobjawów:− związane z przewodem pokarmowym, w większościpodobne do tych występujących w zespole jelita drażliwego,− pozajelitowe, głównie o charakterze neuropsychiatrycz-nym.Dolegliwości te charakteryzują się wczesnym początkiempo ekspozycji na gluten, szybką poprawą po wyeliminowa-niu go z diety i prawie natychmiastowym nawrotem chorobypo ponownej ekspozycji2.Najczęściej obserwowane wśród pacjentów z NCGS objawyprzedstawia Tabela I.Tabela I.Objawy nadwrażliwości na gluten niezwiązanej z celiakią2-4,6Z przewodu pokarmowegoNeurologicznePsychiatryczneDermatologiczneInneból brzucha, wzdęcia, biegunka, zaparcie, nudności, wymiotyból głowy, bóle stawowo-mięśniowe, mrowienie/drętwienie kończyn, uczucie przewlekłego zmęczenia,ataksja, neuropatie/encefalopatie, padaczkazmiany zachowania, schizofrenia, halucynacje wzrokowe/słuchowe, depresja, autyzmegzema, rumieńutrata masy ciała, niedokrwistość72PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ,OctOber 2014, VOL. XVI, NO. 1-2review PAPerSPRACE PoglądowEprzyczyną są inne składniki zbóż. Zwrócono uwagę na fakt,iż m.in. lektyny i inhibitory α-amylazy/trypsyny zawartew ziarnach również mają zdolność aktywacji nieswoistejodpowiedzi immunologicznej8.DiagnostykaDotychczas nie określono specyficznych dla NCGS mar-kerów. Część autorów wskazuje na obecność w surowicychorych podwyższonego miana przeciwciał antygliadyno-wych (AGA), zwłaszcza w klasie IgG3,4. W badaniu przepro-wadzonym przez Volta i wsp. u 78 osób ze zdiagnozowanąNCGS i 80 pacjentów z CD oznaczano stężenie przeciwciał:w klasie IgA przeciw transglutaminazie tkankowej (tTGA),endomysium (EmA) oraz antygliadynowych (AGA) w klasieIgG i IgA. Najczęściej stwierdzanym odchyleniem, dotyczą-cym aż 56,4% chorych z NCGS, było podwyższone stężenieimmunoglobulin IgG AGA, a ich miano ponad trzykrotnieprzekraczało przyjętą normę, przy czym w klasie IgA byłyone dodatnie jedynie u 7,7% badanych. U wszystkich pacjen-tów z NCGS stężenie przeciwciał IgA tTGA oraz EmA nieprzekraczało przyjętej normy. Dla porównania w grupie cho-rych z celiakią dodatnim mianom IgG AGA (81,2%) towa-rzyszyły pozytywne wyniki również w zakresie pozostałychprzeciwciał (IgA AGA u 75%, DGP-AGA u 88,7%, IgA TtGAu 98,7%, IgA EmA u 95% badanych)2. W odróżnieniu od CD,gdzie pomimo przestrzegania GFD przeciwciała IgG AGAbyły obecne u około połowy chorych, w NCGS odnotowanoich zanik u większości pacjentów po 6 miesiącach GFD9.Obecne u wszystkich chorych z rozpoznaną celiakią anty-geny zgodności tkankowej HLA DQ8/HLA DQ2 występująu ok. 40–50% cierpiących na NCGS2,3. Jest to odsetek wyższyniż w populacji ogólnej, gdzie częstość występowania tegohaplotypu szacuje się na ok. 30%5,10.Wobec braku charakterystycznych dla NCGS odchyleńw badaniach dodatkowych, najbardziej obiektywną metodądiagnostyczną wydaje się podwójnie ślepa próba prowoka-cji glutenem. Znacząca poprawa po wprowadzeniu GFD,Tabela II.Porównanie wybranych zagadnień u chorych z GS, celiakią i alergią na zbożaCeliakiaNadwrażliwość na glutenAlergia na pszenicęObjawy związane ze spożywaniem produktów zbożowych i ustępującepo wyeliminowaniu ich z dietyosteoporozahipoplazja szkliwaniedobór masy ciała/wzrostucukrzyca t. 1choroba Hashimotoch. Duhringaataksja, padaczka, migrena,depresjaanemiaparestezjeneuropatieniedobór masy ciałaschizofreniaautyzmzespół jelita drażliwegoegzemaataksja, padaczkamigrena, depresjaanemiaceliakia w pierwszym stopniupokrewieństwa u ok. 12%chorychgodziny/dniujemne miano:IgA tTGAIgA EmaIgA AGADGP-AGApodwyższone stężenieIgG AGAhaplotyp HLA DQ8/HLA DQ2u 40–50% chorychbiopsja j. cienkiego – stopień0 lub 1 w skali Marshaastmapokrzywkazapalenie zatokw wywiadzie wstrząsanafilaktycznyatopowe zapalenie skóryinne alergie pokarmoweMożliwe choroby współwystępująceWywiad rodzinnyCzas od spożycia pokarmudo wystąpienia objawówceliakiachoroby alergiczne(szczególnie alergie pokarmowe)minuty/godzinytygodnie/latadodatni wynik:IgA tTGAIgA EmaIgA AGADGP-AGAobecne antygeny HLA DQ8/HLA DQ2biopsja j. cienkiego – 3lub wyższy stopień w skaliMarshaWyniki badań dodatkowychdodatnie miano swoistychalergenowo przeciwciałw klasie IgEdodatnie testy skórne/płatkowePROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ,OctOber 2014, VOL. XVI, NO. 1-273review PAPerSPRACE PoglądowEz regresją zgłaszanych objawów, oraz ich nawrót po prowo-kacji glutenem stanowią podstawę rozpoznania11. Kluczowajest również odpowiednia diagnostyka różnicowa, pozwala-jąca wykluczyć inne zaburzenia wywołane glutenem.DyskusjaGluten – cichy winowajca?Na bazie przekonania o „toksyczności” glutenu, rozpatry-wany jest jego możliwy wpływ na patogenezę wielu chorób,również tych niezwiązanych z przewodem pokarmowymi typowymi objawami gastrycznymi.U około 5–7% osób spełniających kryteria rozpoznaniazespołu jelita drażliwego (ZJD) stwierdza się przeciwciałatypowe dla celiakii12,13. Choroba ta dotyczy ich znacznie czę-ściej niż populacji ogólnej (ok. 1%)14. ZJD jest czynnościo-wym zaburzeniem układu pokarmowego, definiowanymjako bóle brzucha skojarzone z zaburzeniami rytmu wypróż-nień, które nie mogą być uzasadnione występowaniemzmian organicznych lub biochemicznych15. Wśród przyczynwymieniane są czynniki genetyczne, psychosocjalne, infek-cyjne, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego orazprzekaźnictwa serotoninergicznego16. Z uwagi na podobień-stwo wielu objawów w ZJD z symptomami opisywanymiw NCGS rozważany jest związek nietolerancji glutenu z tymzespołem. NCGS bywa nawet klasyfikowane jako podtypZJD2. W badaniu przeprowadzonym przez Biesiekierskiegoi wsp.17grupę osób z objawami ZJD, spełniających kryteriarzymskie III i podających znaczącą poprawę stanu klinicz-nego po eliminacji glutenu z diety, poddano randomizowanejpodwójnie ślepej próbie prowokacji z placebo. U osób tychna podstawie oceny histopatologicznej bioptatu jelita cien-kiego lub badania genotypowego wykluczono celiakię jakoprzyczynę dolegliwości. W czasie badania chorzy dokony-wali samooceny nasilenia poszczególnych objawów (ogólnesamopoczucie, wzdęcia, ból brzucha, konsystencja stolca,nudności, uczucie zmęczenia) na podstawie standaryzo-wanego kwestionariusza wizualnej skali analogowej (visualanalogue scale– VAS). Zaostrzenie objawów (już w pierw-szym tygodniu badania) stwierdzono u 68% osób na dieciezawierającej gluten i 40% spożywających placebo, jednakw tej drugiej grupie narastało ono wolniej i osiągało mniej-sze nasilenie. Znaczący wzrost dolegliwości u osób spoży-wających gluten dotyczył ogólnego samopoczucia, nasileniabólu, wzdęć, poczucia zmęczenia oraz satysfakcji z kon-systencji stolca, ale nie odnotowano związku takiej dietyz nudnościami i produkcją gazów jelitowych. Autorzy cyto-wanej pracy sugerują, że gluten może mieć potencjalny udział74w mechanizmach ZJD, a część chorych może odnieść korzy-ści z włączenia diety bezglutenowej, jako elementu tera-pii pozwalającego skuteczniej kontrolować wiele, choć niewszystkie najczęstsze objawy.Coraz powszechniej znanym zjawiskiem jest równieżnegatywny wpływ glutenu na układ nerwowy. Patogenezyupatruje się nie tylko w procesach związanych z odkładaniemkompleksów immunologicznych czy krzyżowych reakcjiprzeciwciał, ale także w bezpośrednim toksycznym wpływieglutenu na sieci neuronalne. U osób z nietolerancją glutenumoże dochodzić do produkcji przeciwciał przeciw transglu-taminazie neuronalnej TG-6, odkładających się w tkancemózgowej. Ma to prowadzić do aktywacji reakcji zapalneji w konsekwencji destrukcji neuronów18. U 64% osób z CDi współistniejącą neuropatią stwierdzono obecność przeciw-ciał antygangliozydowych, odpowiedzialnych bezpośrednioza uszkodzenie neuronów. Zjawisko neurotoksyczności glu-tenu dotyczy jednak nie tylko osób z CD, ale również tychz NCGS. Niezwiązana z celiakią nadwrażliwość na glutenmoże mieć udział w takich chorobach jak m.in. neuropa-tie, padaczka, hipotonia, migrena, encefalopatie, depresja,zaburzenia lękowe czy autyzm19. Najczęściej opisywanymschorzeniem z kręgu glutenozależnych zaburzeń neurolo-gicznych jest ataksja glutenowa. Dowiedziono, że stosowanieGFD wpływa na regresję choroby. Przeprowadzono obser-wację, w której spośród 43 chorych dwadzieścia sześć osóbpoddano rocznemu leczeniu dietetycznemu. Po tym okre-sie porównano nasilenie choroby w tej grupie, uzyskującznaczącą poprawę u pacjentów niespożywających glutenu,w stosunku do chorych pozostających na diecie go zawierają-cej. Co istotne, pozytywną odpowiedź na GFD stwierdzanoniezależnie od obecności lub braku enteropatii, prezento-wane objawy nie mogły więc być konsekwencją niedobo-rów pokarmowych spowodowanych zaburzeniami wchła-niania20. Inną dolegliwością o potwierdzonym badaniamizwiązku z CD i NCGS jest padaczka. Wyodrębniono nawetcharakterystyczną dla glutenozależnego podłoża tej chorobytriadę objawów, do której zalicza się: drgawki, CD/NCGSi obustronne zwapnienia korowe. Udowodniono zmniejsze-nie częstości napadów oraz redukcję hipodensyjnych obsza-rów wokół zwapnień po zastosowaniu GFD u tych chorych21.Korzyści z eliminacji glutenu z pożywienia obserwowanotakże dla chorych z depresją, której występowanie u osóbw wieku podeszłym z NCGS jest ponad dwukrotnie częstszeniż w populacji ogólnej21.Prowadzone są również badania nad udziałem glutenuw reakcjach immunologicznych towarzyszących kłębusz-kowym zapaleniom nerek. Jedna z hipotez zakłada związeknadprodukcji krążących kompleksów immunologicznychPROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ,OctOber 2014, VOL. XVI, NO. 1-2review PAPerSPRACE PoglądowEze stymulacją antygenową w obrębie błony śluzowej jelit,skutkującą zwiększoną produkcją immunoglobulin IgA22.Uważa się, że substancją wywołującą taką reakcję może byćgluten. Smerud i wsp. obserwowali wydzielanie czynnikówzapalnych przez błonę śluzową odbytnicy osób ze zdiagnozo-waną nefropatią IgA w odpowiedzi na stymulację glutenem.U blisko 1/3 badanych stwierdzono związaną z ekspozycją,zwiększoną produkcję tlenku azotu i mieloperoksydazy.Jednocześnie u osób tych za pomocą badań serologicznychwykluczono celiakię23. Może to przemawiać za udziałemglutenu w stymulacji układu odpornościowego.DIETA BEZGLUTENOWA – CZY DLAKAŻDEGO?Podstawą terapii w NCGS jest przestrzeganie diety bezglu-tenowej. Pojawiają się jednak doniesienia podważające rolęglutenu w patogenezie najczęściej podawanych objawów.Niektórzy autorzy wskazują na spożywanie fermentowal-nych oligosacharydów, disacharydów i polioli (fermentableoligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols– FODMAPs) jako prawdopodobną przyczynę dolegliwo-ści24. Uważa się, że ze względu na ich słabe wchłanianie zale-gają one w jelicie cienkim, co wywołuje efekt osmotycznyi może być przyczyną biegunki. Z kolei procesy fermenta-cji, którym podlegają, przyczyniają się do nadmiernej pro-dukcji gazów jelitowych, powodując uczucie wzdęcia i bólebrzucha25. Wykazano, że ograniczenie spożycia FODMAPsprowadzi do znacznej redukcji objawów u osób z objawamiZJD, które deklarowały poprawę na diecie bezglutenowej,niezależnie od ilości spożywanego przez nie glutenu24.Tak więc u wielu osób uczucie ulgi po włączeniu diety ubo-giej w gluten może być paradoksalnie niezwiązane z jegoredukcją, a mimowolną redukcją podaży cukrów prostych.Powstaje również pytanie, czy osoby samowolnie przecho-dzące na GFD faktycznie cierpią na NCGS i czy mogą oneodnieść oczekiwane korzyści z takiego sposobu odżywiania.W celu określenia częstości występowania NCGS wśród osóbstosujących GFD bez medycznych wskazań do takiej terapii,pacjentów tych poddano podwójnie ślepej próbie prowokacjiglutenem. W trakcie badania stosowano, na zmianę, dietęsuplementowaną mąką zawierającą gluten i bezglutenową.Spośród 26 badanych, tylko 7 osób, na podstawie odczuwa-nych dolegliwości, w sposób właściwy określiło fazę dietyglutenowej. Nasilenie poszczególnych objawów było nato-miast podobne u wszystkich badanych26. Podobne opinieo wpływie GFD na spadek masy ciała czy jej prewencyjnejroli w rozwoju cukrzycy nie znajdują uzasadnienia w lite-raturze27,28. U osób restrykcyjnie przestrzegających GFDobserwuje się za to tendencję do nadmiernej podaży tłusz-czy i białka, kosztem redukcji spożywanych węglowodanów,a także zmniejszone spożycie błonnika, żelaza i wapnia29.Dieta ta może również prowadzić do niedoboru witamini związanych z tym istotnych konsekwencji zdrowot-nych. Istnieją doniesienia o obniżonym stężeniu witaminB6, B12 i kwasu foliowego u osób z celiakią, długotrwalestosujących dietę bezglutenową i pozostających w remisjichoroby30. Niedobór tych składników pokarmowych jestjedną z przyczyn anemii, ale może wywoływać także zmianyw układzie nerwowym, pokarmowym czy zapalenie skóry.Pośrednim markerem takiej hipowitaminemii jest równieżstwierdzony u tych osób podwyższony poziom homocy-steiny, uważanej za niezależny czynnik ryzyka incydentówsercowo-naczyniowych30.WnioskiNadwrażliwość na gluten niezwiązana z celiakią jestodrębną jednostką chorobową. Winna być ona wzięta poduwagę u wszystkich pacjentów z podejrzeniem glutenoza-leżnego podłoża zgłaszanych dolegliwości, u których wyklu-czono inne przyczyny tych objawów. Brak specyficznychmarkerów choroby w znacznym stopniu utrudnia jej dia-gnostykę. Właściwe wydaje się więc oparcie rozpoznaniana wyniku podwójnie ślepej próby prowokacji pokarmo-wej. Wprowadzenie GFD może również przynieść korzyściw innych opisanych schorzeniach. Brak jednak uzasadnieniadla profilaktycznego stosowania tej diety u osób, u którychnie potwierdzono związku zgłaszanych objawów z ekspo-zycją na gluten.Autorzy oświadczają, że nie występuje konflikt interesów.PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ,OctOber 2014, VOL. XVI, NO. 1-275 [ Pobierz całość w formacie PDF ]